Животът и смъртта на клетките в тялото ни са строго регулирани. Това е от съществено значение за нормалната функция и ограничаването на щетите. Но клетъчната смърт може да има странични ефекти, а ако тя не функционира, нашето здраве е заложено.
Всеки ден в телата ни умират повече от 50 милиарда клетки. Това не са случайни събития, а част от фино настроен биологичен механизъм, наречен програмирана клетъчна смърт.
Многоклетъчните организми, включително хората, трябва да поддържат здраво капаче на броя на клетките в тялото си. Това би било лесно, ако клетките никога не се разделят, но някои области – като кръвта, кожата и лигавицата на червата – непрекъснато произвеждат нови клетки.
Клетъчната смърт спира прекомерно и уврежда клетките от натрупване. Този баланс или хомеостазата е от съществено значение за поддържане на здравословен организъм и за предотвратяване на болести. Също така е важен механизъм за защита срещу патогени, тъй като клетките, които са заразени с бактерии или вируси, се отстраняват по този начин.
При нормални обстоятелства умиращите клетки се рециклират от имунната система. Но за съжаление програмираната клетъчна смърт не е абсолютен механизъм.
Когато нещата се объркат, това може да има тежки последици. Ракът, автоимунните състояния и невродегенерацията са свързани с неуспех на нормална клетъчна смърт и клетъчен клирънс.
Много пътеки, един резултат
Има няколко различни начина, по които една клетка може да умре. Каквото и да е в основата на клетъчната смърт, трупът, настанен в тъканта, не може да остане завинаги. Тук влизаме в царството на фагоцитите, които са специализирани бели кръвни или епителни клетки, които могат да преглъщат или поглъщат умиращи клетки.
Фагоцитите патрулират нашите тъкани нащрек за "намерете ме" сигнали, излъчени от умиращи клетки, а след това ги поглъщат, когато се натъкнат на сигнали "eat me". Те също са вратар на възпалението и клетъчната смърт може да бъде про-или противовъзпалително, което води до различни резултати.
Апоптозата
Апоптозата е най-честата форма на клетъчна смърт и се нарича програмирано клетъчно самоубийство.
По време на апоптозата една клетка се разбива и се опакова в малки, самостоятелни парчета, които лесно се рециклират от фагоцитите.
Апоптозата често се стартира от натрупване на стрес сигнали, като увредена ДНК или нисък кислород. Това причинява течове в мембраните на митохондриите, които са мощностите, които превръщат кислорода в енергия в клетката. След като митохондриите са повредени, една клетка е добре и наистина на път да стане труп.
Апоптозата може да бъде инициирана от външни задействания. Те активират така наречените смъртни рецептори на клетката.
За да се улесни патрулирането на фагоцитите в дома и поглъщането на апоптозни клетки, те дават силни сигнали "find me" и "eat me".
некроза
Основната отличителна черта на некротичната клетъчна смърт е подуване, водещо до разкъсване на клетъчната мембрана. Това води до изтичане на компоненти от вътрешната страна на клетката, по същия начин, по който въздухът изтича от гума с пункция.
Некрозата се случва в отговор на висока температура или високо налягане. Учените наричат това пасивна форма на некроза, тъй като тя не изисква никаква специфична дейност от клетката.
Има обаче две форми на некроза – некроптоза и пироптоза – които активно се регулират от клетката и сега се признават за специализирани форми на програмирана клетъчна смърт.
Както при пасивната некроза, подуването предизвиква разрушаването на клетката. Но отвътре се осъществяват тясно организирани поредици от събития.
Съществуват известни доказателства, че некроптозата може да бъде резервна система, при която определени патогени, които могат да възпрепятстват апоптозата, заразяват клетка.
Както некроптозата, така и пиротрозата се смята, че активно инициират възпаление, за да предупреждават имунната система за патогенна инфекция. Тъй като тези процеси карат клетката да се разруши, компонентите от вътрешността на клетката се просмукват в околното пространство. Те действат като сигнали за опасност или свързани с увреждания молекулярни модели (DAMPs).
Фагоцитите и другите имунни клетки реагират силно на DAMP, като проявяват действие и причиняват възпаление.
"Тази техника е еволюционно безценен принос към вродения имунитет, комбинирайки убиването на клетки, заразени с патогени, с предупреждение към имунната система чрез освобождаването на DAMPs", отбелязват авторите на неотдавнашен преглед на програмираната клетъчна смърт.
Това е специфично за некроптозата и пироптозата и обикновено не възниква по време на апоптоза, в която клетъчните компоненти са спретнато опаковани. Ако обаче фагоцитите не успеят бързо да изчистят апоптотичните клетки, тези клетки могат да се превърнат в некротични, което води до възпаление.
автофагия
При нормални обстоятелства автофогът е механизъм за оцеляване. В отговор на гладуването на хранителните вещества една клетка може да спечели съществено хранене чрез смилането на част от нейния интериор.
Но той също така служи като начин за противодействие на клетъчния стрес, който може да възникне, когато протеините се натрупват или увреждат клетъчната техника.
Автофогът позволява на клетката да премахне опасността чрез смилане на виновните. Учените вече вярват, че самото автофог може да предизвика клетъчна смърт, въпреки че това може да е рядко и високо специализирано събитие.
Автофогът със сигурност е известно, че играе роля при образуването на тъкани по време на развитието и също се смята, че допринася за апоптозата и некроптозата.
Строгата регулация на клетъчната смърт е необходима, за да се поддържа балансът на функционалните клетки в нашите тъкани и да се предотврати инфекцията.
Ако това е нарушено, то може да има сериозни последици, както се посочва в неотдавнашната статия за сигнали за клетъчна смърт.
"[Г] ерегулацията на сигналните пътища, които предизвикват клетъчна смърт, може да доведе до развитие на катастрофални заболявания като рак и автоимунност (прекалено малко клетъчна смърт), както и дегенеративни заболявания (твърде много клетъчна смърт).
Дъглас Р. Грийн, доктор по медицина, детска изследователска болница "Сейнт Джуд" в Мемфис, TN
Когато програмираната клетъчна смърт се обърка
Раковите клетки са майстори, които избягват нашата имунна система и избягват смъртта. Когато ракът се разпространява в отдалечени места или метастазира, клетките на виновниците трябва да преодолеят пътищата на клетъчната смърт, за да избегнат изпадането в процеса.
Много ракови заболявания са разработили сложни механизми за това чрез отвличане на компоненти на апоптозата, некрозата и автофогетичните сигнализиращи пътища. Чрез деактивирането им, раковите заболявания могат да избегнат клетъчната смърт, когато се разпространяват през тялото.
Аникис е специализирана форма на апоптоза, която се среща в клетки, които са се отделили от нормалната си среда и се намират в нов дом в тялото. Това е от решаващо значение за предотвратяване на разпространението на раковите клетки.
Но раковите заболявания са развили умни начини за предотвратяване на айкиките да не прекратят смъртоносните си екскурзии, за да открият нови домове в тялото ни.
Някои лекарства за рак целят програмирана клетъчна смърт, за да реактивират тези процеси и да убият раковите клетки. Но пътищата на клетъчната смърт не се случват изолирано и активирането на един вид клетъчна смърт не гарантира, че една клетка не преминава към друг път, като по този начин се избягва терапевтичния ефект.
Отвъд рака
Възпалителният отговор на освобождаването на DAMP, който следва некроптозата и пироптозата и до известна степен апоптозата, може да има както непосредствени, така и дългосрочни последици.
Възпалението, индуцирано от DAMP, може да достигне до фагоцитите и да доведе до общо или системно възпаление. Това от своя страна може да доведе до животозастрашаващ сепсис.
Учените също започват да разбират връзката между некроптозата и няколко възпалителни заболявания, като ХОББ и атеросклерозата. Пироптозата също наскоро е била замесена в развитието на системен лупус.
Клетъчната смърт при невродегенеративни заболявания – включително болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и болестта на Хънтингтън – се смята, че се случва чрез апоптоза на увредени клетки.
Некроптозата също е свързана с болестта на Хънтингтън, както и амиотрофична латерална склероза, а учените все по-често търсят връзката между възпалението и невродегенерацията.
За да се справим с това сложно взаимодействие между болестта и програмираната клетъчна смърт, ще е необходима цялостна представа за множеството сигнализиращи пътища и процеси.
"Кръстосването между тези пътища потенциално осигурява множество резервни механизми за програми за клетъчна смърт и може да обясни защо инхибирането на една програма често има незначителни последици за организма."
Дъглас Р. Грийн, Ph.D.
Щом се появи по-пълна картина, може да бъде възможно да се справим с клетъчната смърт с терапевтични интервенции, насочени към предотвратяване на ракови метастази, прекомерно възпаление и невродегенерация. Следователно, програмираната клетъчна смърт е нормална и жизненоважна, но понякога може да се обърка, което води до потенциално сериозни здравословни проблеми.
