Проучванията, които показват, че за пръв път най-известният генетичен рисков фактор за болестта на Алцхаймер предизвиква признаци в човешките мозъчни клетки. Също така, учените успяха да коригират гена и да изтрият вредните му ефекти.
Комплексната роля на гена на аполипопротеина (APOE) в развитието на болестта на Алцхаймер е изследвана широко.
Например, изследователите знаят, че притежаването на едно копие от генния вариант на APOE4 повишава риска от болестта на Алцхаймер с два до три пъти.
А като разполагате с две копия от този генетичен вариант, хората са на 12 пъти по-висок риск.
Обикновено ролята на APOE е да предоставя инструкции за създаване на протеин със същото име.
В комбинация с мазнини APOE създава липопротеини, които спомагат за транспортирането и регулирането на нивата на холестерола в кръвта ни.
Е4 версия на гена обаче изглежда особено вредна за мозъка, като няколко изследвания показват, че този генетичен вариант увеличава риска от натрупване на токсични амилоидни бета и тау.
Но защо? Какво прави E4 варианта на този ген толкова по-вредни от другите варианти?
Изследователи от институтите "Гладстоун" в Сан Франциско, Калифорния, искаха да разберат. Техните констатации току-що бяха публикувани в списанието
APOE4 изследва в човешки клетки за първи път
По-конкретно, изследователите искаха да намерят и разберат фината, но съществена разлика между вариантите Е3 и Е4, които правят гена APOE4 толкова опустошителен.
Дали това е случай, помислиха изследователите, от варианта Е4, в който АПОЕ3 загуби част от своите функции? Или е, че повече APOE4 има токсични ефекти?
Водещият изследовател д-р Yadong Huang – професор по неврология и патология в Калифорнийския университет в Сан Франциско – обяснява значението на този въпрос.
"Това е фундаментално важно," казва той, "за да отговори на този въпрос, защото той променя начина, по който се отнася към проблема. Ако щетите са причинени поради загубата на протеинова функция, бихте искали да увеличите протеиновите нива, за да допълвате тези функции.
"Но ако натрупването на протеин води до токсична функция, вие искате да намалите производството на протеина, за да блокирате негативния му ефект".
За да разберат, изследователите моделираха болестта в човешките клетки, изследвайки ефекта на APOE4 върху човешки мозъчни клетки за първи път. Д-р Хуан обяснява защо промяната на модела на болестта сама по себе си е огромна крачка за изследванията на Алцхаймер.
"Много лекарства," обяснява той, "работят прекрасно в модел на мишка, но досега всички те не успяват да се справят с клиничните изпитвания. Една тревога в областта е, че тези модели на мишка наистина имитират човешкото заболяване".
На мишки и хора: Изследването открива различия
Прилагайки технологията на стволовите клетки към клетките на кожата от хора с болестта на Алцхаймер, които са имали две копия на гена APOE4, д-р Хуанг и неговият екип създават неврони.
Изследователите също така създават мозъчни клетки, използващи кожни клетки от хора, които не са имали болестта на Алцхаймер и са имали две копия на гена APOE3.
Учените установяват, че в човешките мозъчни клетки протеинът APOE4 има "патогенна конформация", което означава, че има абнормна форма, която не позволява правилното функциониране, което води до редица причиняващи заболявания проблеми.
По-точно, "APOE4-експресиращите неврони имат по-високи нива на тау фосфорилиране", пишат авторите, което "не е свързано с увеличеното им производство на амилоид-бета пептиди и […] те показват GABAergic neuron degeneration".
Важно е, че те също така са открили, че "APOE4 увеличава производството на амилоид в човешки, но не и в миши неврони".
"Съществува важна видова разлика в ефекта на APOE4 върху амилоид бета", обяснява първият автор на изследването Ченгжонг Уанг.
"Повишеното производство на амилоид бета не се наблюдава при миши неврони и може потенциално да обясни някои от несъответствията между мишки и хора по отношение на ефикасността на наркотиците. Това ще бъде много важна информация за бъдещото разработване на лекарства".
Ченгджонг Уанг
Коригиране на дефектния ген
След това д-р Хуанг и екипът искаха да видят дали това е загуба на APOE3 или натрупването на APOE4, причинило заболяването.
Така те сравняват неврони, които не продуцират E3 или Е4 варианта на протеина с клетки, при които към тях е добавен APOE4.
Първият продължава да се държи нормално, докато добавянето на APOE4 води до патологии, подобни на Алцхаймер. Това потвърждава факта, че причината за болестта е наличието на APOE4.
Като последна стъпка д-р Хуан и неговият екип потърсиха начини за отстраняване на дефектния ген. За тази цел те приложиха преди това развит "структурен коректор" на APOE4.
Така нареченият коректор на структурата е показан в предишни изследвания, ръководени от същия д-р Хуанг, за промяна на структурата на APOE4, така че да изглежда и се държи по-скоро като безобидния APOE3.
Прилагането на това съединение върху човешките APOE4 неврони коригира дефектите, като по този начин елиминира признаците на заболяването, възстановява нормалната клетъчна функция и помага на клетките да живеят по-дълго.
Изследователите заключават:
"Лечението на APOE4-експресиращи неврони с малък молекулен структурен коректор подобрява вредните ефекти, като по този начин показва, че коригирането на патогенната конформация на APOE4 е жизнеспособен терапевтичен подход за APOE4-свързана болест на Alzheimer."
