Изследователите са изследвали механизмите на протеина, наречен SOD1, за който е известно, че играе роля в амиотрофичната латерална склероза, и откриха някои изненадващи открития.
Учените открили, че докато малки агрегати на SOD1 могат да предизвикат неврологично заболяване, възможно е по-големите агрегати действително да спомогнат за защитата на невроните.
Водещ изследователски автор Чен Джу, доктор. – от Университета на Северна Каролина в Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) – и колегите неотдавна съобщиха за резултатите от тях.
Амиотрофичната латерална склероза (ALS), известна още като болестта на Lou Gehrig, е невродегенеративна болест, която се очаква да засегне около 14 000-15 000 души в Съединените щати.
При ALS двигателните неврони – които са нервните клетки, които контролират доброволното мускулно движение – постепенно ще се влошат. Тъй като болестта прогресира, симптомите се влошават и хората с това състояние в крайна сметка губят способността си да ходят, да говорят и да дишат.
Няма лечение за ALS и повечето хора със заболяването преминават в резултат на дихателна недостатъчност. Това най-често се случва в рамките на 3-5 години от началото на симптомите.
Точната причина за ALS остава неясна, но изследователите са идентифицирали мутации в гена SOD1 като евентуален виновник.
Проучванията предполагат, че тези мутации водят до производството на токсични SOD1 протеини и че те образуват фиброзни агрегати, които могат да унищожат моторните неврони.
Тримери, фибрили и неврони
Както обясняват Джу и колегите, съществуват два типа влакнести агрегати, образувани от SOD1 протеини: малки агрегати, които са направени само от няколко SOD1 протеина; и по-големи агрегати или фибрили, които съдържат няколко SOD1 протеина.
В предишно проучване екипът установи, че влакнести агрегати, направени само от три протеини SOD1 – наричани "тримери", могат да унищожат клетки, подобни на моторни неврони. Доказателствата за токсичността на по-големите фибрили обаче са редки, като много проучвания не показват, че причиняват увреждане на невроните.
Нещо повече, екипът отбелязва, че лекарствата, разработени за изчистване на по-големи влакнести агрегати от моторни неврони, не са показали успех в клиничните изпитвания.
Това повдига въпроса: по-големите влакнести агрегати са причина за смъртта на невроните? За да разберем, Джу и колегите се стремяха да сравнят ефектите на тримерите и по-големите фибрили върху невроните – но това не беше без неговите трудности.
"Едно предизвикателство – отбелязва Жу – е, че по-малките структури като тримерите обикновено съществуват само временно по пътя към формирането на по-големи структури".
"Но успяхме да намерим мутация на SOD1", добавя той, "който стабилизира тримерната структура и друга мутация, която насърчава създаването на по-големите фибрили за сметка на по-малките структури".
"Така че, ние успяхме да отделим ефекта от тези два вида протеини."
По-големите фибрили предпазват, не унищожават
В своето изследване изследователите оценяват ефектите на мутантни SOD1 протеини върху клетки, които имитират моторните неврони, които са унищожени при хора с ALS.
В сравнение с моторните неврон-подобни клетки, които притежават нормални SOD1 протеини, учените установиха, че мутантните SOD1 протеини, които основно образували тримери, убили моторни невронни клетки.
"При разглеждането на различни SOD1 мутанти, ние наблюдаваме, че степента на токсичност корелира с размера на тримерното образуване", казва Джу.
Обаче те открили, че когато мутантен SOD1 продуцира протеини, образуващи по-големи фибрили, които потискат тримери, функционирането на двигателните неврон-подобни клетки е сравнимо с клетките с нормален SOD1. Това предполага, че по-големите фибрили предпазват невроните, а не ги унищожават.
Според изследователите, тези открития показват, че насърчаването на образуването на фибрили в мозъка може да бъде потенциално лечение на ALS, което се задейства от мутации в SOD1 гена.
И възможните ползи може да не се ограничават до ALS; редица невродегенеративни заболявания – включително болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер – се управляват от агрегати от фибрилов тип.
Въпреки че свързаната със SOD1 ALS представлява малка част от всички случаи на ALS, разкриването на произхода на невротоксичност при агрегирането на SOD1 може да хвърли светлина върху основните причини за цял клас невродегенеративни заболявания. "
Старши автор Николай Дохолян, доктор, UNC-Chapel Hill
Изследователите сега планират да разберат повече за това как мутантните SOD1 протеини произвеждат тримери и идентифицират лекарства, които могат да блокират тяхното образуване.
