Изследователите са намалили условията при метастазиралия колоректален карцином (mCRC), където лечението с целева биологична терапия Erbitux (цетуксимаб) най-вероятно ще успее. Резултатите от две проучвания, представени този месец в конгреса на Европейското общество по медицинска онкология (ESMO) в Стокхолм, Швеция, показаха, че пациенти със специфичен, но често срещан генетичен грим в техните тумори и чието разпространение на рак е ограничено до черния дроб, имат повече от 75 процента шанс да отидат на потенциално лечебна хирургия. Ако вторичните тумори се свият достатъчно с терапия, те могат да бъдат премахнати хирургически; и когато хирургът може да премахне всички следи от тумори – по никакъв начин не е лесен за постигане – пациентите са технически излекувани и продължават да живеят много години. Онколозите използват термина "лек", като се има предвид, че понякога ранните заболявания могат да се появят отново години, но в миналото поне един от всеки пет пациенти, които са премахнали целия си рак, е жив и след 10 години.
Колоректалните ракови тумори, които експресират KRAS гена в естествен или див тип, показват висок отговор на Erbitux и химиотерапия в двете проучвания при ESMO, но по-нисък отговор само на химиотерапия. Пациентите, чиито тумори имат мутирали версии на гена KRAS, не получават допълнителна полза от добавянето на Erbitux към техния режим на химиотерапия.
През последните няколко години учените откриха, че гените на KRAS влияят върху протеина, който играе роля в растежа и пролиферацията на раковите клетки. Дивия тип KRAS ген се активира от растежни фактори, които се свързват с рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) на повърхността на туморните клетки. Когато EGFR инхибитори като Erbitux блокират рецепторите, дивия тип KRAS генна активност се изключва. Но мутантните KRAS гени са постоянно в активирана форма и така не могат да бъдат "изключени" от инхибиторите на EGFR. В резултат на това те стимулират растежа на рака, независимо от това, че не се нуждаят от EGFR да диктува тяхната дейност. Тумори с мутантни KRAS гени може да не реагират на Erbitux, но те все още са възприемчиви към химиотерапия и се разработват изследвания, които ще повишат ефикасността на химиотерапията за тези типове тумори.
CRYSTAL ясни констатации
Нови данни бяха представени на ESMO от голямата рандомизирана фаза ІІІ проучване CRYSTAL, при която първа линия терапия с Erbitux и FOLFIRI химиотерапия беше сравнена с FOLFIRI самостоятелно при 1198 пациенти с mCRC. Проучването първоначално не отчитало дали туморите на пациентите са имали див тип или мутантни KRAS гени. Сега изследователите са се върнали да анализират туморните проби и са успели да видят, че приблизително две трети имат див тип и един трети mutant KRAS гени. Чрез сравняване на резултатите от лечението на пациенти с KRAS от див тип срещу тези с мутантен KRAS те са успели да преценят доколко е важен факторът KRAS.
Хората с див тип KRAS ген, които получават допълнителен Erbitux с тяхната химиотерапия, са по-склонни да реагират добре, има по-малка вероятност да уловят рака си и по-често са били в състояние да претърпят цялостно хирургично отстраняване на техните метастази от хора, не са получили лекарството. Като група те живеят по-дълго от хората, които не са добавили Erbitux към химиотерапия. Хората с мутантен ген KRAS са се справили по-добре независимо от това дали са получили или не химиотерапия с Erbitux.
В проучването CRYSTAL 540 (45%) от първоначалните 1198 участници са имали проби от туморна тъкан, които биха могли да бъдат оценени за статуса на KRAS. Две трети от тях, 346 (65%), са имали гени от KRAS див тип и една трета (35%), мутантен KRAS. От пациентите с мутантен ген KRAS 40% са отговорили на химиотерапията с FOLFIRI, т.е. техните тумори са се свили, но добавянето на Erbitux не е увеличило степента на отговор. От пациентите с KRAS от див тип, обаче, 59% са отговорили на Erbitux и FOLFIRI като цяло, в сравнение с 43%, които са получавали само FOLFIRI. По-впечатляващо, от тези с KRAS от див тип и тумори, ограничени до черния дроб, 77% са имали отговор на Erbitux и FOLFIRI, в сравнение с 50%, които са отговорили само на FOLFIRI. Водещият изследовател професор Ерик Ван Кетсем от университетската болница "Гаууизберг" в Льовен, Белгия заяви: "Това е много висок отговор и е потенциално важен, защото означава, че 3 от 4 души биха могли да намалят достатъчно туморите си, за да бъдат резектирани премахнати), а за някои това може да доведе до излекуване. "
На една година 43% от пациентите с дивия тип KRAS ген са запазили своето заболяване под контрола при комбинирано лечение в сравнение с 25% само при химиотерапия. Данните за общата преживяемост от проучването CRYSTAL показват, че повече от половината от пациентите (51%) с KRAS от див тип са били още живи след две години, ако са получили Erbitux и химиотерапия в сравнение с 41% от тези, които са получавали само химиотерапия. Средната обща преживяемост при пациентите с KRAS от див тип е 24,9 месеца за групата на Erbitux и химиотерапия, но само 21 месеца за пациентите, получаващи само химиотерапия. До момента на извършване на този анализ някои от пациентите в групата на химиотерапия са получавали Erbitux след влошаване на заболяването. Това вероятно ще подобри времето им за оцеляване. Общата средна преживяемост на пациентите с мутантен KRAS ген е под 18 месеца, независимо от това дали са получили или не Erbitux.
CELIM се фокусира върху чернодробните метастази
Второто проучване на ESMO е CELIM, проучване фаза ІІІ на 111 пациенти с mCRC, които имат или големи вторични чернодробни тумори, или пет или повече чернодробни тумора, които първоначално са били ненужни. В това проучване всички пациенти са получавали Erbitux от първа линия, но са били рандомизирани да получат една от двете различни схеми на химиотерапия в допълнение – FOLFOX6 или FOLFIRI – и двете от тях се оказаха много ефективни, според изследователите. Когато туморите на тези пациенти бяха анализирани за KRAS генен статус, 70% бяха открити с KRAS от див тип.
Междинните резултати от CELIM бяха представени на ESMO от водещия изследовател д-р Гунар Фолтрехт от университетската болница Карл Густав Карус, Дрезден, Германия. Като цяло 75% от пациентите са отговорили на лечението и 42% са намалили достатъчно туморите си, за да преминат операция, съобщава той. От тях 35% са останали без остатъчен рак. При пациентите с KRAS от див тип 79% са отговорили на лечението, 43% са били подложени на операция и 34% са премахнали всички следи от рак. "Особено интересните резултати от това проучване са много високите нива на отговор, добрия резултат от гледна точка на резективността и краткото време, необходимо за пациентите да преминат операция", коментира той. Пациентите са имали само 8 цикъла на лечение, преди да бъдат оценени за операция. Ако туморите им не се свиха достатъчно, те продължиха лечението. Но повечето пациенти се нуждаят само от 8 цикъла на лечение, преди да са готови за операция, а обичайното време за операция е само пет месеца, отбеляза той.
"Смятам, че тези данни, заедно с данните от CRYSTAL, показват, че Erbitux и една стандартна химиотерапия са вероятно най-добрата възможност за mCRC, където туморите показват KRAS див тип", заключи той.
Увеличаването на данните за въздействието на гена тип KRAS върху успеха на Erbitux – показано и в други проучвания тази година, като OPUS и EVEREST – води все повече до консенсус сред онколози, че всички пациенти се считат за лекувани с лекарства, насочени към EGFR Erbitux трябва първо да бъде тестван, за да се види дали има див тип или mutant KRAS ген. Ако се открие мутантен KRAS ген, те вярват, че няма смисъл да се предписват тези лекарства, които са скъпи. Въпреки че пациентите толерират Erbitux добре, той предизвиква кожен обрив и може да причини диария в някои. В някои европейски страни възстановяването на разходите за лечение с Erbitux сега е ограничено до употреба при пациенти с KRAS от див тип. Диагностичните тестове за KRAS стават широко разпространени в Европа, според професор Ван Кетсем, който смята, че повечето онколози трябва да имат достъп до тях преди края на годината. "Наистина влизаме в ерата на персонализираната медицина в областта на раковата терапия, където лечението е съобразено с индивида", добави той.
В същото време търсенето продължава за други туморни биомаркери, за да се предвиди още по-точно какво въздействие може да има лечението. Това се случва не само в mCRC, но и при рак на други места, за да се установи кое лечение е най-подходящо за определени типове тумори. Получаването на подходящо за тях първо лечение ще даде на пациентите с рак най-добрия шанс да победят болестта си.
hwww.erbitux-international.com
Написано от Олван Глин Оуен
glynnowen (в) macline.co.uk
